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新靶點有望治療數十種癌癥

2019-07-17 09:15:48  來源:學術經緯

隨著DNA測序技術的發展,精準醫學取得了巨大的進步。科學家們現在對癌癥的分子基礎有了越來越深的理解,病發于不同部位的多種癌癥,如果帶有相同的遺傳變異,可以采用“不限癌種”的抗癌藥精確地靶向治療。

近期,《細胞》子刊Cell Metabolism上刊登的一項新研究,找到了一個在多種癌癥中普遍存在的新靶點。研究人員發現,有一種酶是癌細胞基因異常和代謝異常的“結合點”,對腫瘤的生長起到重要作用。在多種癌癥小鼠中,減少這種酶,可以遏制腫瘤生長,提高存活率。

這項研究由加州大學圣地亞哥分校Ludwig癌癥研究所的Paul Mischel教授主導,與Scripps研究所Benjamin Cravatt教授的團隊合作開展。

Mischel教授長期關注多發性膠質母細胞瘤(GBM)。這是大腦中最常見的惡性腫瘤,也是侵略性最強的腦瘤,通常會在患者確診后15個月內奪去他們的生命。在這種難治癌癥中,編碼表皮生長因子受體(EGFR)的基因常會發生功能突變或過度表達,把EGFR變成一種“致癌受體”,發送信號驅動細胞無限制增殖,促進腫瘤形成。

▲本研究的通訊作者Paul S。 Mischel教授(圖片來源:UCSD Ludwig癌癥研究所)

▲本研究的通訊作者Paul S。 Mischel教授(圖片來源:UCSD Ludwig癌癥研究所)

在EGFR基因異常的GBM細胞中,研究者注意到,構成細胞質膜的磷脂成分發生了變化。這種變化讓致癌受體可以更穩定地待在質膜上,傳遞和放大生長信號。

而在磷脂成分的變化過程中,研究人員發現,一種叫作LPCAT1(溶血磷脂酰膽堿酰基轉移酶)的蛋白酶非常關鍵,起著重塑質膜結構的作用。

▲LPCAT1將溶血磷脂酰膽堿(LPC)轉變為飽和磷脂酰膽堿(PC)(圖片來源:參考資料[1])

▲LPCAT1將溶血磷脂酰膽堿(LPC)轉變為飽和磷脂酰膽堿(PC)(圖片來源:參考資料[1])

進一步檢測LPCAT1的蛋白水平和mRNA水平,這種酶確實在GBM患者的癌細胞中有著異常的高表達。

而在體外培養環境下,當研究人員通過shRNA抑制這種酶的表達,定位在細胞質膜上的致癌受體隨之減少,生長因子信號傳導被阻斷,GBM癌細胞系的生長得到抑制。這些結果都提示,LPCAT1對于癌細胞來說是一種重要的酶。

那么抑制LPCAT1,是不是可以有助于遏制EGFR依賴的惡性腫瘤生長?研究人員首先在GBM小鼠模型中檢驗了這種治療思路。當注射到體內的癌細胞在小鼠身上形成一定大小的腫瘤后,通過RNA干擾下調LPCAT1的表達,果然看到腫瘤的生長顯著減緩,小鼠的總生存期則明顯提高。

 ▲在GBM小鼠模型中,下調LPCAT1后,腫瘤生長受到抑制(圖片來源:參考資料[1])

▲在GBM小鼠模型中,下調LPCAT1后,腫瘤生長受到抑制(圖片來源:參考資料[1])

鑒于異常的生長因子受體信號通路還不止是發生在GBM一種惡性腫瘤中,LPCAT1酶很有可能在多種癌癥類型中發揮重要作用。

研究人員分析臨床樣本和癌細胞系的測序數據庫發現,在肺癌、卵巢癌、膀胱癌和侵襲性乳腺癌等多種惡性腫瘤中,超過30%的患者有LPCAT1基因拷貝數增加的現象。不僅如此,在包括腎癌、肝癌、宮頸癌和黑色素瘤等多種腫瘤中,LPCAT1表達升高還和患者總生存率降低有對應關系。

 ▲在包含1萬多例患者的數據庫,30多種癌癥類型的樣本中發現了LPCAT1與生長因子通路基因的基因組變化(圖片來源:參考資料[1])

▲在包含1萬多例患者的數據庫,30多種癌癥類型的樣本中發現了LPCAT1與生長因子通路基因的基因組變化(圖片來源:參考資料[1])

通過下調LPCAT1的表達來治療與LPCAT1拷貝數增加有關的癌癥,這一思路也在小鼠的侵襲性肺癌和腎癌的模型中得到了檢驗。利用shRNA在小鼠體內減少LPCAT1酶后,腫瘤細胞出現明顯的死亡跡象,腫瘤生長得到了抑制。

▲本研究示意圖(圖片來源:參考資料[1])

▲本研究示意圖(圖片來源:參考資料[1])

“研究結果表明,LPCAT1是一種重要的酶,在癌癥中失調,它將腫瘤中的常見基因變化和代謝變化串聯了起來,進而推動腫瘤的侵襲性生長。”研究作者在論文中總結。

“迄今為止,還有很多患者未能從癌癥的精準治療中獲益,這驅使我們更加深入地研究基因變化如何改變癌細胞的行為方式,從而解鎖更有效的治療方法。”Mischel教授說。

我們期待動物實驗的結果后續能在人類患者中能到驗證,通過這一富有潛力的新靶點為更多患者帶來新的療法。

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